Starszy brat Sasuke i podobnie jak on, syn przywódcy klanu Uchiha. Ninja o fenomenalnych zdolnościach i sile. Został Chuuninem w wieku lat 10, jako nastolatek był już członkiem ANBU. Przewyższał siłą wszystkich pozostałych Uchiha. Skłócony z ojcem, wybija w pojedynkę cały klan Uchiha, oszczędzając z nie do końca jasnych powodów jedynie młodszego brata. Po odejściu z Konohy dołącza do Akatsuki, aby po latach wrócić do wioski z misją porwania dla tej organizacji Uzumakiego Naruto. Itachi jest głównym obiektem obsesyjnej zemsty, jaka ogarnęła umysł Sasuke od czasu upadku klanu. Pragnienie zabicia brata jest podstawowym motorem działań Sasuke, a owo pragnienie jest jeszcze przez Itachiego świadomie podsycane. Itachi jest posiadaczem wyższego poziomu Sharingana - Mangekyou Sharingana - dotychczas jako jedyny.